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新免疫治療法可強曾肺癌治療效果

前文回顧:新型多功能解毒劑可對抗神經毒劑中毒

肺癌結節

通過顯微CT掃描成像的肺癌結節。在這些腫瘤中,巨噬細胞支持調節性 T 細胞,這限制了免疫療法的功效。圖片來源:© De Palma's Lab / EPFL

肺癌是癌癥相關死亡的主要原因。目前的治療采用免疫療法,通常與化學療法相結合,但對患者的益處仍然很小。在一項臨床前研究中,EPFL 研究人員研究了一種方法,該方法被證明可以增強其他癌癥的免疫治療。該研究  作為封面文章發表在《科學轉化醫學》上。

該研究的主要作者 Amaia Martinez-Usatorre 說:“批準用于肺癌治療的免疫療法類型稱為免疫檢查點阻斷 (ICB),屬于一類可以激發 CD8 T 免疫細胞攻擊腫瘤的藥物。” Michele De Palma 教授實驗室的博士后。“不幸的是,只有大約五分之一的肺癌患者從 ICB 中受益,而且很少有持久的反應。”

科學家們正試圖提高 ICB 在肺癌中的療效,通常通過將 ICB 與其他藥物結合來直接增強 CD8 T 細胞的作用。但是,如果腫瘤中沒有足夠的 CD8 T 細胞——通常是肺癌的情況——這是無效的。

該團隊研究了肺癌模型,其中的腫瘤經過基因工程改造,在人類肺癌疾病中發現了突變。“這些腫瘤像人類肺癌一樣發展,同樣難以用現有的抗癌藥物治療,”Martinez-Usatorre 解釋說。

Amaia Martinez-Usatorre

Amaia Martinez-Usatorre,該研究的主要作者,Michele De Palma 教授實驗室的博士后。圖片來源:© Murielle Gerber / EPFL

De Palma 實驗室之前已經表明,通過使用抗血管生成藥物可以增加乳腺腫瘤中 CD8 T 細胞的數量,這些  藥物使腫瘤的血管對 CD8 T 細胞更加開放。(血管生成是血管在腫瘤中形成和生長的過程。)當抗血管生成藥物與 ICB 聯合使用時,更多的 CD8 T 細胞被募集到腫瘤中。在 ICB 的支持下,這支強化的 CD8 T 細胞大軍能夠更好地對抗腫瘤。 

這種新方法也在患者身上進行了測試,并改善了某些其他癌癥類型的治療,例如肝癌,它最近已成為一種批準的治療方法。

出乎意料的是,研究人員發現這種藥物組合在肺癌模型中不起作用。“事實上,  當我們將抗血管生成藥物與 ICB 結合使用時,我們發現一些肺部腫瘤甚至看起來生長得更快,”Martinez-Usatorre 解釋說。“這是一個明顯的悖論……也是一個挫折。”

進一步的研究揭示了可能的罪魁禍首:與 CD8 T 細胞一起,抗血管生成藥物正在促進另一種 T 細胞的募集,稱為調節性 T 細胞或 Treg。在健康器官中,這兩種類型的 T 細胞協同工作,CD8 T 細胞幫助清除受感染的細胞,而 Tregs 保護組織以防止長期可能發生的損傷。

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“這是個壞消息,因為已知 Treg 具有免疫抑制作用,這意味著它們可以阻止 CD8 T 細胞對癌癥的免疫反應,”De Palma 實驗室的博士生和研究合著者 Ece Kadioglu 說。“ICB 無法區分‘好’CD8 T 細胞和‘壞’Treg。它賦予了雙方權力。更多的 Treg 意味著更多的免疫抑制作用,促進腫瘤生長。” 

為了解決這個問題,研究人員隨后著手確定 Treg 中的漏洞。他們發現它們在腫瘤中的生存依賴于另一種稱為巨噬細胞的免疫細胞。巨噬細胞造成了一個問題,因為它們不僅幫助 Treg 茁壯成長,而且還以多種方式支持癌癥的生長。

“當我們分析人類肺癌數據集時,我們發現巨噬細胞越多,肺腫瘤中的 Treg 就越多,”Martinez-Usatorre 說。“這證實了我們可能發現了一些東西,即我們在實驗性腫瘤模型中看到的與人類疾病有關。巨噬細胞和 Tregs 在肺癌中建立了危險的聯系。為了提高 ICB 的效力,我們需要打破這種聯系。”

研究小組發現肺腫瘤中存在兩種不同類型的巨噬細胞——兩者都有助于支持 Tregs。為了識別分子以藥理學靶向它們,他們“分析”了它們。

一種與腫瘤相關的巨噬細胞表達了 CSF1R 蛋白并需要它來生存,因此他們能夠通過使用抗體阻斷 CSF1R 將其從腫瘤中消除。但這對第二種類型不起作用,因為它不表達 CSF1R 并且不依賴于它。然而,他們發現它對一種稱為順鉑的化學療法很敏感,這種化學療法通常用于肺癌患者。

這種結合順鉑和 CSF1R 抗體的雙向攻擊消除了兩種巨噬細胞類型,并在腫瘤中留下了非常少的巨噬細胞。反過來,Tregs 也被淘汰了,因為現在它們缺乏重要的巨噬細胞支持。

當巨噬細胞和 Tregs 被消除時,只有“好的”CD8 T 細胞仍然存在于腫瘤中。隨著不受 Treg 阻礙的 CD8 T 細胞數量的增加,ICB 對腫瘤的作用被釋放,提供了顯著的益處。

“我們實際上能夠誘導大約 70% 的腫瘤消退,”Martinez-Usatorre 說。“相比之下,目前只有 15-20% 的人類肺癌腫瘤對 ICB 有反應。因此,如果這種策略可以轉化為患者,那將是戲劇性的。”

“這種組合很有希望,可以在肺癌患者身上進行測試,”Michele De Palma 教授說。“這對這項研究來說是一項真正的成就。我們目前正在討論將其推進臨床試驗。因為我們在這個實驗中使用的藥物——順鉑和 CSF1R 抗體——被批準用于某些人類疾病的治療,這可以加快該策略的臨床測試。”

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